摘要】 药物品种在随着医药科学的发展而迅速增加，现在国内常用的处方药物已达7000种之多。很显然药物治疗仍然是现在乃至将来很长一段时间内医疗工作中的重要手段。为了使药物在临床治疗中更好的发挥作用，提高药物使用的有效率，减少不良反应的发生，给患者提出最佳的药物使用方案，医药工作者将遗传药理学和药物基因组学的知识应用到临床［1，2］，根据患者的个体基因型的差异，开发出了个体化用药基因检测芯片［3］。这种基因芯片是将与药物作用相关的代谢酶、转运蛋白、受体等的基因植入芯片中，为适应不同的检测需求，制成相应的检测芯片。根据基因芯片检测的结果，对患者的相关基因型进行分析，得出患者的基因型特征。据此，医生可以调整患者用药的种类或者用药剂量，也可以预知患者可能发生严重不良反应的风险。这类基因检测芯片在临床上的应用，是实现现行医疗模式转变的有效手段。同时必将大大促进临床合理用药的发展进程［4，5］，为医药学事业的发展做出贡献。
【关键词】 基因芯片；临床应用
在当前的医疗模式下，当患者到医院就医时，除了物理治疗或者手术治疗的方法外，绝大部分患者还是接受药物治疗。为了提高药物治疗的质量，临床医生以及临床药师一直在努力贯彻合理用药［6］。目前比较公认的合理用药的基本要素包括：安全、有效、经济、适当。在安全性有保证的前提下，提高药物使用的有效率，提高患者药物治疗的性价比，尽量保证药物使用时种类适当，剂量适当等。随着遗传药理学和药物基因组学的发展［7］，遗传与药物治疗的关系得到深入的研究。针对每个个体存在的遗传背景基因的不同，确定每个人与药物代谢和作用相关的基因类型，通过分析整合，最终确定你适合或不适合的药物种类，并且对药物的使用剂量给出科学的建议。这样，药物在临床上的使用实现了“因人而异”［1］，大大提高了药物治疗的质量，改变了传统的“千人一药，千人一量”的给药方式。我们将这种根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药的方式称为个体化用药［2］。具体到临床的使用上，现实可行而且行之有效的方法是用个体化用药基因检测芯片对患者进行基因型的检测。经过临床医生和临床药师的共同努力，定能够将个体化用药的医疗模式进行有效推进。这也是广大医药工作者所追求的目标。
1 药物相关基因的检测是实现临床合理用药的有效手段
基因是我们世代相传的物质基础，其中蕴含了决定我们生老病死的相关信息。不同的人，基因不同，会表现为各种各样的性状，从最明显的身高、体重到很难被察觉的对某一疾病的易感性，这就是我们所说的个体差异。药物治疗同样存在个体差异［8，9］。
药物个体差异有可能会导致经验用药的失败，导致病人为此支付额外的医疗费用，少数病人甚至会出现严重不良反应（如华法令导致的大出血），虽然这可能只会发生在少数病人身上，但是其对医疗质量产生的影响和给病人带来的灾难后果是令人尴尬的［10］。在医疗模式由“大众医疗”转向以人为本的“个体医疗”的趋势下，如何利用已有的手段为病人提供更优质的医疗服务值得我们思考。
决定药物作用的因素有很多，如性别、年龄、身高、体重等，但是最重要、最根本的因素是遗传［11］。不同个体对药物的反应是敏感还是不敏感是由遗传因素所决定，通过破解药物相关基因的密码，我们可以科学的而不是臆断地决定某一个体该使用哪种药物，药物使用量应该为多少，以达到最佳的治疗效果，这完全可以从根本上预防不良反应的发生，而不是采取事后补救措施。
结果先进的基因芯片技术制成相关芯片，对不同个体的药物相关基因进行检测，临床医生可以根据病人的基因信息，有针对性地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担［12］。专家们展望的个体化医疗治疗模式是，在不远的将来，病人就医时随身携带一张存储着与药物代谢以及与药物疗效相关的各种基因型资料。据此，医生可以根据病人的不同基因类型实施给药方案，以达到最理想的效果。
2 药物相关基因的研究是将个体化用药基因检测芯片应用到临床的坚实基础
个体化用药基因检测芯片在临床中的应用需要坚实的研究基础。只有将人体内与某一类或者某一种药物相关的基因研究透彻，才可能更好地应用到实际中。
个体化用药基因检测芯片是根据药物在体内发生作用的过程而设计研发的。药物在体内发生药效的过程涉及到“药代动力学”和“药效动力学”两个学科［13］。“药代动力学”是研究药物或代谢产物在体内的转运及到达靶位点的过程，包括药物的吸收、分布、代谢及排泄。而“药效动力学”则是研究药物到达作用点后发挥其治疗作用或副作用的过程，包括药物作用的靶基因及其表达的蛋白质（酶或细胞膜受体）、信号传导途径等。
同一种药物给不同的患者服用，有的患者服用后效果很好，而有的患者服用后却根本没有作用，有的甚至还会出现毒副作用。药物作用产生如此明显的个体差异，主要是由于药物在体内发生作用的过程与上述2个过程是密切相关的。药物进入体内发挥作用至被清除是一个复杂的过程，在这一过程中，会涉及到许多与药物作用相关的基因。不同个体对同一药物反应的不同大多是由于个体基因的差异，主要是因为药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点（如受体）等药物相关基因的多态性所造成［14］。其中，药物代谢酶及药物转运体的多态性影响药代动力学过程，而药物靶目标及疾病相关途径的多态性则影响药物的药效动力学过程。个体对药物反应的最终差异可视为这两个过程结合的产物，也就由此产生了药物作用的个体差异。不同个体的表型差异主要在于单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。由于SNP改变了个体对药物的代谢及药物结合的受体蛋白特性，因而决定某种药物是否对个体有效，是否会引起不良反应，这对于临床医生实施个体化用药具有重要的意义。
比如，影响药物代谢的最主要的酶系是细胞色素氧化酶P450（CYP450）［15］。其基因的多态性对药物代谢的影响已得到证实。细胞色素P450 2D6（Cytochrome P450 2D6，CYP2D6）是细胞色素药物代谢酶中较为重要的一种，由497个氨基酸组成。主要参与多种重要药物的代谢，包括多种抗心律失常药、β1受体阻滞药、抗高血压及三环类抗抑郁药等。CYP2D6参与代谢的药物占总P450代谢药物的30%。CYP2D6的基因多态性会导致患者代谢药物能力的很大差别［18］。当患者的基因型是CYP2D6*1/*1时，属于强代谢型（EM）；当患者的基因型是CYP2D6*1/*10时，属于中等代谢型（IM）；当患者的基因型是CYP2D6*10/*10时，属于弱代谢型（PM）。同样是美托洛尔用药的常规剂量为25mg/次，2次/d，对于EM者，推荐剂量为常规剂量的140%；对于IM者，推荐剂量为常规剂量的60%；对于PM者，推荐剂量为常规剂量的30%。目前，人们已经能够常规地应用不同的P450基因型来评价新药在临床试验中的疗效。
β2肾上腺素能受体第16位氨基酸的变异（甘氨酸或精氨酸）与β2肾上腺素能受体激动剂沙丁胺醇的药效相关［1］。沙丁胺醇对精氨酸纯合子个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强数倍。
1%的氯氮平使用者可出现严重不良反应-粒细胞缺乏症，但粒细胞缺乏症的药物效应基因的被确定极大地改善了氯氮平的使用。除极少数敏感患者不能服用此药外，对于99%的病人来说，该药物仍可作为一线治疗药物。
只有将这些与药物作用相关的基因进行综合分析，才能给出比较合理化的给药方案，从而更好地应用到临床。例如，目前高血压的药物治疗是研究比较多而且又比较复杂的［18，19］。临床上用于高血压治疗的药物主要有6类：血管紧张素转换酶抑制剂、β阻滞剂、α阻滞剂、利尿剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂。研究较多的与高血压药物相关的基因包括：CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2D6*10、CYP2D6*5。At1R、ACE、β389、β49。将其中的一些有检测意义的基因植入芯片，制成针对高血压类药物个体化用药的基因检测芯片。检测这些位点的基因型，经过分析，就能给出患者究竟适合服用哪种高血压药物，而且能够给出推荐服用的剂量。临床医生可根据该检测结果指导病人用药。检测过程仅需要病人3ml血液，能够在7～8h内迅速得到病人的基因型检测结果，并配合专用软件，向临床医生提供明确的个体化用药意见。其他类药物的相关基因研究及其应用也大致可以按照此方案进行［20，21］。理论上随着药物相关基因研究的深入，绝大多数药物都可以实现个体化用药，指导临床上的合理用药［22］。
3 个体化用药基因检测芯片在临床上应用的意义
3.1 药物治疗仍然是当前最主要的治疗方式 药物品种在随着医药科学的发展而迅速增加，现在国内常用的处方药物已达7000种之多。有人预言21世纪药物治疗仍然是医疗中的重要手段。个体化用药基因检测芯片的使用有助于提高药物治疗的有效率，提高合理用药的水平。
3.2 个体化用药基因芯片检测能够避免不良反应的发生 据世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%～20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。在全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。在国内每年5000多万人次的住院病人中，有超过500万的患者在住院期间发生过药品不良反应，药品不良反应每年导致24万名患者死亡，是目前19种主要传染病所致死亡人数的11倍。
通过个体化用药基因芯片检测，检测患者用药涉及到的相关基因，预知患者的基因信息，从而指导患者用药，决定某一个人是否适合使用某种药物，若患者缺乏代谢某种药物的基因或者代谢能力较低，则比较容易发生不良反应［23］。所以进行个体化用药基因芯片检测就能够避免不良反应的发生。
3.3 个体化药物治疗势在必行，个体化用药基因芯片检测是必要手段 随着时代的发展，传统的医疗模式亟须改变。药物治疗仍然是目前乃至以后一段时间内最主要的治疗方式。2005年3月22日，美国食品与药品管理局（FDA）颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomic Data Submissions）”指南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。国内也在积极推进个体化药物治疗的医疗模式转变。个体化用药基因芯片检测作为现实可行的科学手段，为个体化药物治疗的实现，推进合理用药进程，做出突出贡献。
3.4 个体化用药基因芯片检测成为体现医院实力和科研水平的有力证据 在各大医院激烈竞争的现实情况下，医院实力和科研水平显得尤为重要。开展有前瞻性的、高科技的医疗服务是体现医院实力的最好手段。个体化用药基因芯片检测的实施，使医生的职责从单一的“治病”转化为“治好病”，药师的职责从给病人发药转化为给病人用药。率先将合理用药普及深入，使整个医院的医疗水平得到实质性的提高，为医院赢得更好的经济效应和社会效应。
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作者单位：100700 北京，北京军区总医院药理科
