发作性睡病的药物治疗

点击:次 更新日期:2006年12月23日
发作性睡病(narcolepsy)以难以控制的嗜睡、发作性猝倒、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱为主要临床特点。临床电生理检查可见入睡时较快出现的异常快动眼睡眠(SOREM)。人群患病率估计在0.02%~0.18%,是继睡眠呼吸障碍之后,引起白天过度嗜睡的第二大病因。它是一种终身性睡眠疾患,可严重影响患者的生活质量,甚至酿成意外事故而危及生命。但国内对其认识尚少。由于其发病机理不明,目前尚缺乏针对病因的根本性治疗手段。药物治疗的主要目标是控制患者的症状(特别是嗜睡、发作性猝倒及夜间睡眠紊乱),改善患者的生活质量。1998年以来,美国食品及药品管理局(FDA)批准了两种可以改善发作性睡病症状的新药。特别是1999年以后,下丘脑分泌素(hypocretin)在发病中的重要作用被发现,与此相关的一些探索性治疗方法成为研究热点。

白天嗜睡及治疗

白天不可控制地入睡是发作性睡病最常见的症状,也是影响患者工作及生活的主要因素。典型者不分时间、地点,无论开车、听课,甚至与人谈话时,困意袭来,倒地便睡,多持续数分到十数分钟,过后自觉头脑清醒。每日可反复发作数十次。在环境安静、劳累及饭后最易发生。尽管非药物治疗如调整生活习惯、午休等均可改善患者的嗜睡症状,但不少患者如学生、司机及症状较重者仍需药物辅助治疗。

咖啡因通过拮抗腺苷的作用而促醒,因其副作用小而用来提神,但改善发作性睡病患者白天嗜睡的疗效甚微。苯丙胺(amphetamine)类的精神刺激剂最早在1935年被用于治疗发作性睡病,这类药物可以促进多巴胺的释放、增加突触间隙去甲肾上腺素及5-羟色胺的水平,同时抑制这些神经递质的再摄取。动物实验表明多巴胺能系统的激活为促醒的主要机制。盐酸哌甲酯(methylphenidate,商品名为利太林)是治疗儿童多动症的主要药物。1959年开始应用于治疗发作性睡病,是目前世界上治疗该疾患处方量最大的药物,我院每年的用量也达数千片。在国内的制剂分短效及长效缓释片两种,前者服药后半小时左右起效,持续约3~4 h,不影响患者的午休,加之价格便宜,较受欢迎。利太林属精神类药物,主要副作用包括胃不适、食欲降低、头痛、心率加快等,我们的经验表明其成瘾性很小,部分患者较长时间持续服用后会出现耐受而需加量,停药一阶段后敏感性恢复。多从小剂量开始,逐渐加至最适剂量,但个体对利太林的敏感性差异较大。为避免影响夜间睡眠,不要晚间服药。匹莫林(pemoline)维持兴奋的作用较利太林弱,半衰期达16~18 h,但耐受现象少,偶有肝损害,目前在国内市场上已少见。

莫达非尼(modafinil)20年来一直在法国的医院内用于治疗发作性睡病,其促醒的疗效经大规模双盲对照研究证实,并于1998年获得美国FDA的批准。莫达非尼促醒的机制不明,动物实验提示其可能与抑制多巴胺再摄取有关。该药的半衰期达15 h,推荐使用剂量为100~400 mg每日1次,对个别疗效不够强的患者,可与小量利太林合用。我们的有限经验表明,对利太林耐药者,莫达非尼仍可取得良效。该药突出的优点是副作用小,偶有患者诉头痛。正因如此,其适应证范围在国外已大为扩展,用于改善难治性抑郁、多发硬化患者的疲劳症状以及时差、倒班、帕金森病患者的嗜睡症状。特别是睡眠呼吸暂停患者经有效无创通气治疗去除呼吸紊乱后如仍有白天犯困,莫达非尼是改善这种残留嗜睡的有效药物,FDA已批准这一适应证。

发作性猝倒

猝倒是发作性睡病最特异的症状,多与嗜睡同时或晚于后者发生。典型症状为患者在大笑、愤怒等情绪激动时,突然感觉全身无力。轻者表现为双膝下跪感或面部表情不自然,重者甚至可瘫倒在地。一般持续数分钟后自行缓解。与入睡时幻觉及睡眠麻痹相似,猝倒也是与异常快速眼动睡眠相关的症状。

三环类抗抑郁药如丙咪嗪、去甲丙咪嗪和氯丙咪嗪等都是最早用于治疗发作性猝倒的药物。它们通过抑制单胺的再摄取而抑制异常REM睡眠的发生,从而改善猝倒症状。其疗效确实可靠,但由于该类药物的特异性不强,有抗胆碱能效应,导致患者口干、视物模糊、心慌及性功能下降。有些制剂还有抗组胺效应,易导致镇静及体位性低血压。与抗抑郁治疗常需较高剂量及较长时间不同,该类药物抗猝倒的效应在低剂量时即可发挥效应,而且起效时间短,提示其治疗这两种疾病的机制可能不同。新型的抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀(百忧解)、帕罗西汀均用于治疗发作性睡病,但抗猝倒所需的剂量多高于抗抑郁的剂量,且效果弱于三环类抗抑郁药。由于其选择性较强,除影响性功能外,其他副作用较少。特别是对于三环类抗抑郁药副作用较大者,5-羟色胺再摄取抑制剂是较好的替代药品。选择性的肾上腺再摄取抑制剂如维洛沙秦(viloxazine,苯氧吗啉)也有较强的抗猝倒作用,但存在升高血压、加快心率的副作用。文拉法辛(venlafaxine,博乐欣)具有抑制肾上腺能及5-羟色胺再摄取的双重作用,在低于抗抑郁的剂量时即可发挥强的抗猝倒作用,且影响性功能的副作用很小,同时还有轻微的促醒作用。在美国的部分睡眠中心,该药已成为治疗发作性睡病的一线药物。特别需要指出的是,以上药物需规律服用,骤然停药会造成撤药性猝倒反跳,患者猝倒症状暂时性加重,持续3~7天可自行缓解。

夜间睡眠紊乱

大部分发作性睡病患者存在夜间睡眠紊乱,表现为易醒、睡眠易中断等,推测白天嗜睡可能与此有关,而改善夜间睡眠后白天嗜睡可能缓解。但应用常规的镇静、促眠药并不能达到此效应。γ-羟丁酸钠(sodium oxy-bate,GHB)是一种传统的麻醉药,通过兴奋GABA-B受体发挥中枢神经系统抑制作用,同时能够显著增加慢波睡眠及REM睡眠的比例。1979年即有报道用来治疗发作性睡病,发现其改善夜间睡眠及猝倒的作用均较显著,并得到近年来完成的一系列大规模多中心临床试验的证实,成为唯一一种对嗜睡及猝倒均有较强疗效的药物。2002年美国FDA批准其治疗发作性睡病。国内尚无应用经验,国外的经验表明,GHB对大多数患者都有效,但改善猝倒的效应发挥较慢,一旦达到最佳效应,不少患者可停用其他药物,如抗抑郁药。由于其促眠效应较强,为安全起见,多主张在入睡前服用,起始剂量可从3~4.5 g开始,数周内递增至6~9 g。由于其半衰期只有30~60 min,常需半夜再次服药方可保持整夜睡眠,主张将整夜剂量分次服用。但骤然停药不会导致猝倒反跳。最大的问题是长期应用可能出现药物依赖。

发作性睡病的探索性治疗方法

30多年来,美国斯坦福大学的研究人员利用狗发作性睡病模型进行了大量的药理实验,取得了许多宝贵经验。尽管不少药物的作用存在种属差异,但研究结果仍为筛选人发作性睡病的新药提供了重要启示。特别是1999年发现了下丘脑分泌素(hypo-cretin)在发病中的重要作用,证明了患者大脑中的下丘脑分泌素细胞发生凋亡、脑脊液中的下丘脑分泌素几乎消失,这一结果为探索新的治疗方法提供了方向。

1.药物研究  由于大多数发作性睡病患者需长期服药,应用上述药物的长效制剂可能减少患者的服药次数从而提高顺应性。盐酸哌甲酯的缓释长效制剂已在国内上市,用于治疗儿童多动症。开发作用时间更长的GHB制剂的努力正在进行。药物研究的另一个发展方向是减少副作用,特别是降低成瘾的可能性。首先应阐明药物成瘾的机制,从而合成更为安全的多巴胺再摄取抑制剂。已有研究表明,该类药物不同品种之间的成瘾性确实存在差异,如mazindol的成瘾性就很低。开发具有双重甚至三重作用的单胺再摄取抑制剂,在抗猝倒的同时发挥促醒作用。GHB在发作性睡病治疗中的成功应用提示,能够增加深睡眠的促眠药及开发其他的GABA-B受体激动剂均是研发治疗发作性睡病药物的可能方向。组胺能H1受体拮抗剂具有镇静作用,而其激动剂则可促醒,但现有制剂难以透过血脑屏障而发挥作用,动物研究发现刺激组胺能H3受体导致嗜睡及猝倒,而其拮抗剂则具有相反作用,该类制剂可直接作用作用于大脑,但其人体效应如何尚待研究。

2.下丘脑分泌素(hypo-cretin) 它在发作性睡病的发病中具有重要作用。其治疗作用可能通过以下途径实现:hypocretin基因治疗或细胞移植;外源性下丘脑分泌素激素、下丘脑分泌素前体或拟似品替代疗法;应用受体激动剂。目前均处于探索阶段。

3.免疫治疗  大脑中的下丘脑分泌素细胞凋亡及与HLA抗原的高度相关性均提示发作性睡病的发生与免疫功能异常有关,应用糖皮质激素治疗并无作用,在发病早期静脉注射免疫球蛋白可部分改善患者的主观症状,但无客观检查改善的证据。曾有一例患者应用血浆置换治疗而短时改善症状的报告,但长期疗效不明显。

国内目前存在的问题

发作性睡病是一种具有特殊表现型的睡眠疾患,有关研究被国外学者视为揭开“睡眠神秘之门”的钥匙,目前已有完备的动物模型供药物研究之用,近年来也有不少新药上市。国内该病的患者并不少,但对其认识尚待提高。在治疗发作性睡病的传统药物应用方面,即使在少数能够诊断发作性睡病的医疗单位也缺乏正确认识,很少能提供系统的药物治疗方案;因所有药物均为精神科用药,特别是利太林被列为一类精神药品而严格控制,加之药价便宜,不少患者因药源困难而难以维持长期治疗,我科睡眠中心的主要任务之一是为全国各地的患者邮寄药品。在新药开发方面,莫达非尼国产制剂治疗发作性睡病的临床试验正在进行,但其他药物的研发及引进工作尚待进一步努力。

 

参考文献

[1] Han F, Chen EZ, Wei HL, Dong XS, He QY, Ding DJ, Strohl KP. Childhood narcolepsy in North China. Sleep,2001,24(3):321-324.

[2] Mignot E, Nishino S. Emerging therapies in narcolepsy-cataplexy. Sleep,2005,28(6):754-763.

[3] Nishino S, Mignot E. Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol,1997,52(1):27-78.

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