抗抑郁药研发风向标

点击:次 更新日期:2009年08月03日
作者:苏青屿 
      尽管新型抗抑郁剂在安全性上与老药相比有了长足的进步,但就疗效来看并没有显著优势。因此,研发人员一直没有放弃开发更为安全、有效、起效更为迅速的抗抑郁剂的努力  
      抗抑郁的药物治疗始于上世纪50年代。当时有人观察到在接受异烟肼治疗的结核患者中会出现持续的情绪增高,尽管最后异烟肼被证实在抗结核治疗中效果不大,但其对于抑郁症的疗效却得到了进一步的探索。
      异烟肼这类药物通过抑制单胺氧化酶的活性起到增加去甲肾上腺素(NE)和5一羟色胺(5-HT)d的作用,这也使得抑郁症的生物胺理论时代来临。然而由于其肝脏毒性异烟肼的临床使用受到了很大限制,而目最终星出了币场。取而代之的是三环类抗抑郁剂类(TCA)。
      第一个三环类药物是由瑞士科学家Kuhn在1958年发现的,他仿照氯丙嗪合成了一个三环类化合物,期望它有同样的抗精神病效应。这个新化合物被命名为丙咪嗪,对精神分裂症无效,却有抗抑郁作用。此后大量结构相似的三环类乃至四环类抗抑郁药物面世,但其严重的副作用如心脏毒性迫使科学家努力寻找新的更为安全的抗抑郁剂。
      1972年,美国礼来公司的三位科学家发现了一个新型药物,既有TCA类的抗抑郁特性,又有比较轻微的副作用表现,尤其是过量服用时比较安全。这个药物就是氟西汀。这是有史以来应用最为广泛的抗抑郁剂,它的成功也驱使众多制药厂家开发类似的5-羟色胺再摄取抑制剂类药物(SSRIs)。也有人开发了专门作用于去甲肾上腺素再摄取的药物瑞波西汀(reboxetine)、同时抑制NE和5-HT再摄取的SNRI,和通过拮抗a2突触前受体来增加NE和5-HT释放的米氮平。
      尽管新型抗抑郁剂在安全性上与老药相比有了长足的进步,但就疗效上来看并没有显著的优势。只有50%~65%的患者在首次抗抑郁治疗中获得显著疗效。此外,现有的抗抑郁剂起效时间都有一个滞后期,平均在2~8周,而这一滞后给患者带来依从性问题。因此,研发人员一直没有放弃开发更为安全、有效、起效更为迅速的抗抑郁剂的努力。下面笔者根据相关资料,对新型抗抑郁剂的研发方向做一个简要的介绍。
 
      单胺系统
 
      虽然目前人们对单胺系统中各类神经递质(NE、5-HT、DA)和其他受体的特性仍然不够了解,但现有药物基本上都是围绕此系统开发的。一些新药物也是在这个思路上进行研发,主要包括以下产品:
      抑制单胺类重摄取或者是单胺氧化酶抑制剂的新化合物  除了已经上市的SNRI中的文拉法新、度洛西汀,惠氏公司的DOV216303是5-HT,NE和DA的再摄取抑制剂,司利吉兰透皮贴剂对难治性抑郁有效,已经获得FDA的上市批准。
      既抑制再摄取,又是某个单胺类受体激动剂或抑制剂的化合物  如已知5-HT1A,5-HT2C等都与抑郁发病机制有关,某些化食物既阻断了5-HT或NE的再摄取,又是5-HTlA的激动剂或5-HT2C的拮抗剂。
      对某一单胺受体有着较强亲和力的化合物  如Gepirone-为5-HTlA的部分激动剂,Elzasonan为5-HTlB/5-HT1D的激动剂,DUl25530为5-HTlA的拮抗剂。
      对一个以上的单胺受体有着较强亲和力的化合物   这类药物以米氮平为代表,正在研发的还有MKC242(5-HTlA受体激动剂,同时还作用于a1肾上腺素能受体)。
 
      非单胺类受体
 
      乙酰胆碱受体  流行病学研究发现,在抑郁症患者中有很高的的吸烟率,同样,有抑郁症史的吸烟者更难戒烟。拟胆碱类药物可在动物模型中诱发类似抑郁的行为。这均提示乙酰胆碱可能在抑郁的发生中起作用。新研发的一种化合物SIBl508Y对烟碱受体有着很高的亲和力,已被证实在大鼠的抑郁模型中可改善习得的无助行为。
      酰苷受体  酰苷及其同型物被证实可在动物模型上产生抑郁效应,而酰苷A2A受体拮抗剂在动物的抑郁模型上可以有效改善如悬尾、强迫游泳活动。但目前还没有用于临床试验。
      GABA受体  研究发现,在抑郁症患者中存在皮质GABA水平下降的情况,而SSRIs治疗可以逆转这一现象。苯二氮卓类药物(BZs)是GABAA的激动剂,可以迅速有效缓解惊恐发作。目前此类药物正在开发中。
 
      神经肽类受体
 
      内啡肽受体  早在抑郁症的单胺假说风行之前,医生就曾广泛使用鸦片和吗啡治疗抑郁症。内啡肽在脑内与多巴胺能、去甲肾上腺素能系统都有相互作用,更为重要的是,它还与HPA轴功
能密切相关,而后者被认为在抑郁症的发病机制中起着更为重要的作用。
      速激肽受体  目前有三类与G蛋白偶联的神经激肽受体为人所知,它们分别是NKl(又称P物质)、NK2(神经激肽A)和NK3(神经激肽B)。在证实了NKl受体的拮抗剂MK869拥有抗抑郁特性后,原来仅仅局限在疼痛领域研究的P物质成为抗抑郁研究的热点。目前人们倾向于认为P物质受体的拮抗剂是通过促进海马部位的神经再生而实现抗抑郁作用的,长期使用也会增加5-HT的释放。之前,已有制药公司的研究进入临床试验阶段,但因各种原因终止或者停滞了,同时也有研究者将兴趣转移到NK2上。
 
      激素系统
 
      HPA轴   在50%的抑郁症患者中存在HPA轴功能紊乱,表现为CRH刺激,抑郁患者会分泌出更高的糖皮质激素。任何可以调节HPA轴功能的药物都可以对抑郁症有治疗作用。在中枢神经系统中,如果刺激CRH1受体,诱发CRH分泌,会加重抑郁症的症状,因此有人开发CRHl受体拮抗剂,观察其对抑郁症的疗效。抑郁症中另一个变化是患者血液中的高糖皮质激素水平,目前针对这种变化开发的药物有糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素合成抑制剂。此外,针对ACTH分泌的调节肽类物质也在动物试验中发现有抗抑郁效应。
      雌激素  神经中枢的雌激素受体ERa和ERB在边缘系统表达,对s-HT系统和HPA系统相互作用,参与对情绪的调节。雌激素替代治疗对更年期抑郁的治疗效果目前仍在进行验证。如果能够更清楚地了解抑郁症中的性别差异及其机制,更具特异性的雌激素受体调节药物将会用于对女性抑郁症的治疗中。
      (文章摘自《医药经济报》)

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