关于遗传重叠的证据
背景
家族和双胎研究的结果表明，并非现有诊断分类中的所有病例都存在精神疾病的遗传因素。 我们旨在识别精神病基因组学联盟 (Psychiatric Genomics Consortium) 中以下五种疾病所共有的遗传效应中的特异性变异：自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、躁郁症、重度抑郁症和精神分裂症。
方法
我们在欧洲血统的 33 332 例病例和 27 888 名对照受试者中，针对这五种疾病分析了全基因组单核苷酸多态性 (SNP) 数据。 为了描述作用于每种疾病的等位基因效应，我们采用了多项 logistic 回归程序和模型选择，以确定基因型和表型间关系的最佳拟合模型。 我们对此前识别出的躁郁症与精神分裂症的全基因组显著性位点的跨疾病效应进行了审查，并采用多基因风险评分分析对大量常见变异中的上述效应进行了研究。 我们进行了路径分析，以确定这五种疾病的遗传重叠的生物相关性。 我们对表达数量性状位点 (eQTL) 的数据使用了富集分析，以评估在尸检脑组织样本中的调控性 SNP 中是否富含跨疾病相关性 SNP。
结果
在初步分析中，有四个位点的 SNP 超过了全基因组显著性临界值（cutoff 值，p<5×10−8 ）：染色体 3p21 和 10q24 区，两种 L 型电压门控钙离子通道亚基中的 SNP，CACNA1C 和CACNB2 。 模型选择分析支持这些位点在若干疾病中发挥作用。 既往发现的与躁郁症或精神分裂症相关的位点具有不同的诊断特异性。 多基因风险评分表明存在跨疾病相关性，在成年发病的疾病中尤其明显。 路径分析支持钙离子通道信号转导基因在这五种疾病中均发挥了一定作用。 最后，脑部 eQTL 标志物中富含具有跨疾病相关性证据的 SNP。
结果解读
我们的研究结果表明，特定的 SNP 与一系列童年发病或成年发病的精神疾病相关。 尤其是，钙离子通道活性基因中的变异对精神病理学存在多效性作用。 我们的目标是在精神病学中，超越“描述性综合征”的研究水平，朝着根据病因进行疾病分类的方向前进。而这些研究结果提供了这一目标的相关证据。
