药物代谢酶的基因多态性在临床中的重要性

 基因多态性对药物作用的影响极大，研究发现，每15个白人或黑人中就有1个人对标准剂量的β阻滞剂如美托洛尔产生剧烈反应，而对镇痛剂曲马多则无效，其原因是个体的CYP450代谢酶发生基因多态性所致。

药物代谢酶的基因多态性
在临床中的重要性

海军总医院   孙忠实

    欲实现临床真正意义上的个体化给药，就必须高度关注人群中的超快代谢型（UM）和慢代谢型（PM）患者，同时还要了解在并用药时哪些是低治疗指数的药物。因低治疗指数的药物如地高辛、华法林等，一旦发生在基因多态性的患者，其后果更加严重，因其血药浓度的轻微变化，就会招至药效与不良反应的巨大改变。

 CYP2D6对药物代谢的影响

    CYP2D6为一低容量高亲和力的药酶（注:CYP3A4，CYP1A2为高容量低亲和力药酶），在较低浓度时即可发挥催化代谢作用。其在肝脏的含量虽仅约占1%，但它在全部酶系发挥作用中却占了14%，可代谢临床常用药物的25%。其底物多系高亲脂性盐基，包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗心律失常药以及阿片类镇痛剂。以下介绍几种既是CYP2D6底物，又是治疗指数较低|的药物，值得临床高度关注：

    1.5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）

    氟西汀（Fluxetine）：为一手性药物，即有R-和S型两种，二者均有抑制5-羟色胺重摄取作用，但以S型为主，R型只占1/20。S型主经（60%）CYP2D6代谢为S-去甲氟西汀，CYP3A4参加部分；R型的代谢除CYP2D6外，还有CYP2C9参与。当口服20 mg时，PM者的AUC是EM者的0.5～3.9倍；如口服60 mg，对PM者而言，S型与R型去甲氟西汀的平均AUC分别高于EM的11.5倍和2.4倍。其结果可想而知。

    帕罗西汀：主由（80%）CYP2D6代谢，还有其他酶参与。当口服30 mg时，PM者的AUC高于EM者7倍，如长期应用则仅高出1.7倍；另一报告口服30 mg、12 h后，PM者的AUC高于EM者3.3倍；另一报告以稳态谷浓度为指标，杂合子EM者高于纯合子EM者2倍。
氟伏沙明：主由CYP1A2代谢，还有CYP2D6、2C19参与，单剂量研究报告，PM者的AUC高于EM者1.3倍；而另一些报告则认为二者区别不大。

    文拉法辛：为多途径代谢，CYP2D6部分参与，PM者与EM者的母体与代谢物的比例差异较大，提示该药受基因多态性影响较小，但由CYP2D6代谢的R-型文拉法辛，抑制去甲肾上腺素（NA）重摄取的作用较S-型文拉法辛显著更强，提示PM者因重摄入5-HT和NA作用增强而有可能引发严重心脏毒的风险。

    其他抗抑郁药：临床报告CYP2D6的PM者服用抗抑郁药引发中毒，而UM者无效屡见不鲜。最近回顾性研究表明，在抗抑郁药所致不良反应中，有29%是CYP2D6PM者（大部分为TCYs），而无效者中有19%为UM者（Gardiner SJ，Begg EU.2006）。

    2.抗精病药

    此类药物的特点是，具有中至高的治疗指数，极高的脂溶性，以及高清除率和代谢排泄率。一项较小样本（100例）的研究表明，门诊精神病人服用氟哌啶醇、奋乃静、利培酮及TCAs，结果，CYP2D6PM者与UM者相比，不良反应呈显著增加趋势，且效/价比也较高。另一项应用传统抗帕金森症药物与迟发性缓动症相关性的Meta分析表明，PM者的不良反应发生率是EM者的1.4倍。

    氯丙嗪：为典型的第一代抗精神病药，约50%经代谢，其代谢物较多，主要为7-羟氯丙嗪。韩国一项研究表明，杂合子CYP2D6*10者较纯合子者的氯丙嗪的AUC分别高约1.7倍和1.3倍，但无统计学意义。

    氟哌啶醇：主要由CYP2D6和CYP3A4代谢，代谢物很复杂。一项单剂量研究显示，给予氟哌啶醇后10～72 h检测，EM者比PM者的清除率高2倍，平均血药浓度降低2～4倍。但中国人（18例）服用氟哌啶醇10 mg/d，未见CYP2D6与抗精神病药疗效之间有相关性；而8例白种人应用贮存型氟哌啶醇后，其中PM者的氟哌啶醇的血浓度最高。

    奋乃静：主要经CYP2D6代谢为N-去烷基奋乃静，奋乃静砜化合物及7-羟奋乃静，体内外试验表明，单剂量口服后，PM者较EM者的AUC高约4倍。相似的研究显示，PM者平均AUC高约2倍，清除率降低约3倍。如与强效CYP2D6抑制剂帕罗西汀同用，EM者的AUC增加7倍，显著增加中枢神经系统的不良反应。另一组老年痴呆患者给予奋乃静0.005～0.1 mg?kg-1?d-1，结果EM者（40例）与PM者（5例）的疗效无显著区别，但不良反应（主要是锥体外症状和镇静作用）却明显更多。

    利培酮：此药系非典型抗精神病药，主要经CYP2D6代谢，次为CYP3A4，主要代谢产物是具有活性的9-羟利培酮，然后再进一步代谢为N-去烷基利培酮；利培酮与9-羟利培酮的比例在EM者<1，而在PM者 >1。一项较大型（500例）研究表明，PM者发生中至严重不良反应的风险是EM者的3倍，但在所有病例中，PM者较少，只占16%，其中还有9%因发生中毒反应而停药。结果有力提示基因-浓度间相关的重要性。

    基因多态性对药物作用的影响极大，研究发现，每15个白人或黑人中就有1个人对标准剂量的β阻滞剂如美托洛尔产生剧烈反应，而对镇痛剂曲马多则无效，其原因是个体的CYP450代谢酶发生基因多态性所致。如7%的白人和2%～7%的黑人的CYP2D6代谢酶为PM型（其遗传基因是由2个变异型等位基因组成，其表型酶基本无活性）；另还有20%黄种人的CYP2C19代谢酶为PM型。

    由于不断有因基因多态性而发生严重不良反应的报告或报导，有些甚至致死，为此，FDA根据目前收集的资料，确定并要求企业在说明书中添加有关药物基因组学与药物相互作用信息的20余种，主要有：硫唑嘌呤和6-巯嘌呤、华法林、卡马西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬以及可待因（哺乳期妇女）等。

典型病例解析

    例1：男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病（CLL），化疗3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因几年前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1 500 mg/d；入院后检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25 mg tid，4天后患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前12 h。神经学检查（Glasgow昏迷评分）为6分；经分析丙戊酸血浓度为62.4 mg/L（正常范围50.4～101 mg/L）；可待因血浓度为114μg/L（正常范围13～75μg/L）；吗啡80 μg/L（预期范围1～4 μg/L）；吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L （预期范围8～70 μg/L）；吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L（预期范围1～13 μg/ L）；诊断为吗啡中毒，先给予纳络酮0.4 mg bid iv，然后0.4 mg/6h，1次；2天后恢复正常。

    该例患者为什么服用正常剂量可待因却引起了吗啡中毒？经检验，此患者的CYP2D6等位基因为UM多态性。可待因为前体药物，即无活性，正常人口服可待因后，仅有推荐剂量的10%被CYP2D6代谢，失去甲基后变为吗啡，方具有止咳镇痛作用；而此患者的CYP2D6是UM多态性，可使80%以上的可待因变成吗啡，使其血浓度为正常人的20倍而中毒；同时，克拉霉素、伏立康唑均为CYP3A4的强效抑制剂，可显著减少可待因的代谢和排泄，使更多的可待因被CYP2D6代谢为吗啡。

    例2：加拿大学者报告（Lancet 2006；368：704）了1例产妇因外阴切开术止痛而给予可待因60 mg q12 h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，到第12天婴儿皮肤呈灰色，第13天死亡；监测血浓度吗啡为70 ng/mL；而第10天时母亲的吗啡血浓度为87 ng/mL。经基因酶谱检查，该产妇为CYP2D6基因多态性的UM者。一般正常母亲口服可待因60 mg q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.9～20.5 ng/mL；新生儿为0～2.2 ng/mL；曾经己有多次报告和实验证实，UM者与EM者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死，因此应慎用并进行监测。为安全用药FDA于2008年初通告医务人员和患者并要求企业修改说明书，哺乳期妇女服用可待因前应检查药酶的基因多态性。